Neuste Erkenntnisse in der Brustkrebstherapie

Text: Helene Aecherli

04. Mai 2009

Brustkrebs wird immer komplizierter
„Brustkrebs“ gilt nicht mehr einfach nur als eine Krankheit, sondern bezeichnet eine ganze Palette von Krankheitsformen. Denn Tumore sind nicht gleich Tumore: Sie unterscheiden sich in ihrer Biologie, können sich unterschiedlich entwickeln, unterschiedlich verlaufen und auch unterschiedliche Therapien benötigen. Dies gilt grundsätzlich auch für andere Krebsarten. Aber die Tatsache, dass viele Brustkrebstumore, genauso wie Tumore der Prostata, hormonabhängig sind, also von Sexualhormonen genährt werden, macht Brustkrebs zu einer der kompliziertesten Tumor-Erkrankungen überhaupt. Dementsprechend gibt es für die ständig differenzierteren Unterformen von Brustkrebs immer individuellere Behandlungsformen. Dies erschwert die Übersicht über die jeweils optimale Therapie.

Tumore tragen verschiedene „Massanzüge“
Neuste Forschungen zeigen, dass Brustkrebs-Tumore nicht nur äusserst gelehrig sind und gegen Therapien resistent werden können, sondern oft auch völlig unterschiedliche „Massanzüge“ tragen: Die einen sind hormonempfindlich, die anderen nicht. Wiederum andere tarnen sich mit einem Eiweiss, einem hormonellen Marker, das Hormone anlockt, ohne dabei selbst hormonempfindlich zu sein. Darüber hinaus gibt es nicht nur ein Wachstum-stimulierendes (weibliches) Hormon, sondern mehrere, und dazu auch andere Wachstumsfaktoren. Die Therapie muss nun darauf abgestimmt werden, wie alle diese Marker miteinander auftreten und aufeinander wirken.

Die Therapie wird immer individueller
Wir versuchen die Brustkrebstherapie auf die jeweilige Krankheitsform der Patientin mass zu schneidern. Dafür haben wir heute einen Fächer von „Schnittmustern“ zur Verfügung: Besondere Hoffnungsträger sind die zielgerichteten Therapien, so genannte „targeted therapies“: Während Operation, Strahlen- und Chemotherapie nicht nur den Tumor, sondern auch gesunde Zellen und Organe angreifen können, wirken zielgerichtete Therapien vorwiegend bis ausschliesslich gegen die Tumorzellen. Zu den zielgerichteten Therapien gehören neben den bereits bekannten Anti-Hormonen (Anti-Östrogene) neu auch Behandlungen mit Antikörpern, die gezielt an einen speziellen Marker des Tumors oder seiner nötigen Blutversorgung andocken können. Diese Marker sind eine Art Empfänger an der Zelloberfläche des Tumors und ähneln im Prinzip den USB-Steckdosen am Computer. Findet man den richtigen Stecker dazu, lässt sich damit das Wachstum des Tumors stoppen oder zumindest verlangsamen.

Es sind neue Methoden in der Pipeline, um die Biologie des Tumors zu bestimmen
Heute testet man immer häufiger am primären Gewebe, unter andere schon bei der Biopsie, welche biologischen Merkmale der Tumor hat, wie die Krankheit verlaufen könnte und welche Therapie die Patientin benötigt. Zusätzlich sind nun auch genetische Tests in der Pipeline, so genannte Gen-Signaturen, die anhand von 20 bis 70 Genen die Biologie des Tumors und dessen Wachstum exakt charakterisieren sollen. Solche Gen-Signaturen sind zum Beispiel in Europa „Mamma-Print“ und in den USA „Onco-Type DX“. Mit diesen Tests hofft man, noch genauer bestimmen zu können, welche adjuvante Therapie für welche Patientin am sinnvollsten ist und das Rückfallrisiko am besten verhindert; beziehungsweise der Patientin unter Umständen unnötige Zusatzbehandlungen ( wie etwa eine Chemotherapie nebst einer ohnehin nötigen Anti-Hormontherapie) und damit unnötige Nebenwirkungen (und Kosten) erspart.
Wenn dies tatsächlich gelingt, wäre das wunderbar. Im Moment laufen weltweit zwei grosse Studien, welche die Effizienz dieser Tests untersuchen. Noch wissen wir nicht, was es wirklich braucht, um einen Tumor so zu charakterisieren, dass wir es therapeutisch sinnvoll nutzen können. Noch wissen wir nicht, ob solche Gen-Signaturen tatsächlich ein Fortschritt, oder bloss reine Geldmacherei sind. Denn diese Tests sind teuer: Eine konventionelle pathologische Untersuchung kostet einige 100, eine Gen-Signatur aber mindestens 3000 Franken. Zur Zeit herrscht eine grosse Hektik in der Forschung, da jedes Land danach strebt, das andere mit seinen Resultaten zu überbieten.

Die Antikörper-Therapie Herceptin soll auch bei Brustkrebstumoren eingesetzt werden können, die keine HER-2-Rezeptoren haben
Etwa 20 Prozent der von Brustkrebs betroffenen Frauen haben Tumore, die HER2-positiv sind. Das heisst: Die Tumorzellen tragen einen Wachstumsfaktor, den „humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2“, der die Zellteilung beschleunigt und dadurch die Prognose verschlechtert. Frauen mit HER-2-positiven Tumoren werden heute mit einer so genannten monoklonalen Antikörper-Therapie behandelt. Der Wirkstoff ist Trastuzumab (Herceptin). Er gehört zu den zielgerichteten Therapien und bindet auf der Aussenseite der Zelle den Wachstumsfaktor-Rezeptor HER-2, wodurch das Tumorzell-Wachstum gehemmt werden soll.
Zur Zeit wird diskutiert, ob Herceptin auch bei Brustkrebstumoren eingesetzt werden kann, die keine HER-2-Rezeptoren haben. Es gibt einige interessante positive Forschungsresultate dazu, doch diese sind noch nicht genügend gesichert.  Das heisst, es liegen zu diesem Punkt keine allgemein akzeptierten und in prospektiven Studien bestätigten Langzeit-Daten vor. Deshalb kann das St. Gallen Panel 2009 die Abgabe von Herceptin an HER-2-negative Patientinnen nicht empfehlen. Denn es macht wenig Sinn, ein derart kostbares Medikament wie Trastuzumab ohne klare Indikation zu verabreichen.

Eine Patientin kann möglicherweise HER2-positiv sein, obwohl ihr Tumor HER-2-negativ ist
Ein Tumor kann HER-2-negativ sein, aber Substanzen ins Blut ausschütten, die HER-2-positiv sind. Dies lässt sich heute im Blut feststellen. Zur Zeit sind solche Blutuntersuchungen und grössere klinische Studien in Prüfung. Können die vorläufigen Daten erhärtet werden, hätten wir konkret eine neue Indikation für eine Herceptin-Therapie, die es uns ermöglicht, diese Patientinnen gezielt zu behandeln.

Der Stern des Medikaments Tamoxifen ist am Sinken - teils zu Unrecht
Das Antiöstrogen Tamoxifen hat, teils aufgrund seiner Nebenwirkungen, einen „sinkenden“ Ruf. Neueste Daten der grossen adjuvanten Vergleichsstudien zeigen, dass Patientinnen eine längere tumorfreie Überlebenszeit haben, wenn sie nach der Operation primär mit einem Aromatasehemmer statt wie bisher primär mit Tamoxifen behandelt werden, vor allem solche mit erhöhtem Rückfallrisiko. Bis heute ist jedoch statistisch nicht erwiesen, dass es einen signifikanten Überlebensgewinn gibt, wenn postmenopausale Frauen, die an einem hormonrezeptor-positiven Tumor leiden, primär mit Aromatasehemmern statt mit Tamoxifen behandelt werden. Immer mehr setzt sich indessen ein gestaffelter Einsatz von Tamoxifen und Aromatasehemmern durch.

Angiogenese-Hemmer in der frühen Brustkrebstherapie
Angiogenese-Hemmer sind Therapien, die verhindern, dass sich Blutgefässe bilden. Sie hungern Tumor und Metastasen regelrecht aus. Einer dieser Angiogenese-Hemmer ist der monoklonale Antikörper Bevacizumab (Avastin). Er ist schon seit längerer Zeit auf dem Markt und wird vor allem bei der Behandlung von Dickdarmkrebs eingesetzt. Seit kurzen ist Bevacizumab auch bei Brustkrebs in Gebrauch: Der Wirkstoff ist zugelassen in Kombination mit einer taxanhaltigen Chemotherapie als erster Therapieschritt bei Patientinnen, deren Brustkrebs bereits Metastasen gebildet hat und deren Tumor nicht HER2-positiv ist. Es laufen gegenwärtig verschiedene Studien, die weitere Einsatzmöglichkeiten untersuchen: Zum Beispiel in Kombination mit anderen Chemotherapeutika, mit Trastuzumab (Herceptin) bei HER2-positiven Tumoren oder in Kombination mit antihormonellen Therapien bei Brustkrebspatientinnen, deren Tumore hormonabhängig sind. Zudem wird die Wirksamkeit bei Frauen getestet, die Metastasen haben und bereits eine andere Therapie erhalten hatten. Dennoch: Der Einsatz von Bevacizumab bei Brustkrebs ist derzeit noch ungenügend geprüft, und insbesondere zur Verhinderung eines Rückfalls nach der Primäroperation ausserhalb von klinischen Studien nicht indiziert.

Brustherhaltende Operationen erhöhen in manchen Fällen das Rückfallrisiko
Vor allem bei weniger aggressiven Brustkrebsformen, wie dem ductalen Karzinom in situ, einer Krebsvorstufe, geht man besonders in den USA wieder vermehrt dazu über, die ganze betroffene Brust abzunehmen. Mit der brust-erhaltenden Operation hat es leider vermehrt Rückfälle gegeben. Dies ist eine Entwicklung, die nie angestrebt worden, und für alle überraschend ist. Besonders verblüffend ist, dass sie von den betroffenen Frauen selbst vorangetrieben wurde, nicht von den Ärzten. In Europa ist diese Tendenz  hingegen weniger ausgeprägt.

Frauen in den USA und Grossbritannien wollen vermehrt eine prophylaktische Brustentfernung
Das ist eine Radikalkur. Eine prophylaktische Brustentfernung macht eine Frau nicht, wenn sie das übliche Lebenszeit-Brustkrebsrisiko von acht bis zehn Prozent hat, sondern nur dann, wenn ihr Risiko ein Vielfaches davon beträgt: Wenn die Krankheit zu Beispiel sehr gehäuft in ihrer Familie vorkommt, etwa Mutter und Grossmutter davon betroffen waren, und sie dadurch ein 50 bis 60prozentiges Risiko hat, auch an Brustkrebs zu erkranken. Das Brustkrebsrisiko lässt sich mit einer prophylaktischen Entfernung beider Brüste um 98 Prozent senken. Die chirurgische Radikallösung entspricht jedoch nicht dem Denkmuster und den Wünschen der Schweizer Frauen. Hat eine Frau bei uns ein sehr hohes Brustkrebsrisiko, besprechen wir dies offen mit ihr, nehmen ihre Familien-Vorgeschichte sehr genau auf und integrieren sie in eine engmaschigere Brustkrebs-Vorsorge.

Chemo-Prophylaxe als engmaschige Vorsorge
Als diesbezüglich aktivstes Zentrum der deutschen Schweiz bietet das Tumor- und Brustzentrum ZeTuP in St. Gallen Frauen mit einem hohen Brustkrebsrisiko eine anti-hormonale Chemo-Prophylaxe an. Sie werden in eine Studie aufgenommen, die untersucht, inwiefern eine vorsorgende Antihormontherapie die Krankheit verhindern kann. Diese Studie läuft weltweit, ist sehr zeitaufwändig und auch nicht unproblematisch. Denn die Therapie wird gesunden Frauen jahrelang verabreicht und hat natürlich auch Nebenwirkungen.

Die intra-operative Radiotherapie wird erst experimentell angewendet
Die intra-operative Radiotherapie (Bestrahlung schon während der Operation) wird erst an wenigen Zentren gemacht. Zur Zeit laufen noch wichtige Studien über deren Wirksamkeit und Dauerresultate. Das Hauptproblem ist, dass die Brust während der Operation nicht homogen bestrahlt werden kann. Deshalb ist nicht sicher, ob die intra-operative Radiotherapie dieselbe Qualität erzielt, wie die konventionelle, flächendeckende Bestrahlung der Brust. Zudem ist noch nicht belegt, dass eine Bestrahlung während der Operation die Rückfallrate langfristig senken kann.
Aber es wäre natürlich grossartig, wenn vermehrt und nur einmalig schon während der Operation bestrahlt werden könnte. Denn je nach Wohnort ist es für die betroffenen Frauen oft ein finanzielles und vor allem auch ein zeitliches Problem, über einen Monat lang jeden Wochentag zur Bestrahlung zu fahren.

Ärzte müssen interdisziplinär zusammenarbeiten, die Patientinnen eine Zweitmeinung einholen
Es wird für die Patientin wie für den Arzt immer schwieriger, die Übersicht über die Behandlungsstrategien zu bewahren. Deshalb ist es wichtig, dass die Patientin weiss, dass heute nicht mehr einfach ein einziger Arzt bestimmen kann, wie sie behandelt werden soll. Vor allem nicht der Chirurg, der für die Nachbehandlung internistisch-onkologisch in der Regel nicht ausgebildet ist. Die Ärzte müssen vermehrt lernen, interdisziplinär zusammen arbeiten, ganz besonders in der immer komplexer werdenden Primärbehandlung des Mammkarzinoms. Und ganz wichtig: Wenn sich  betroffene Frauen in der Erstbehandlungs-Situation unsicher oder „überfahren“ fühlen,  sollen sie wenn immer möglich eine Zweitmeinung in einem Brustkrebs-Fachzentrum einholen. Vor allem dann, wenn sie dazu gedrängt werden, sich so schnell als möglich operieren zu lassen.


*Der internationale St. Galler Brustkrebs-Kongress wurde 1978 ins Leben gerufen, um vorerst alle drei bis vier, später alle zwei Jahre, die weltweit massgebenden Richtlinien für die optimale Brustkrebs-Primärtherapie neu zu erarbeiten und zu aktualisieren. Diskutiert werden unter anderem der „State of the art“ in der Chirurgie, der Bestrahlungstherapie, sowie in der Chemo- und Antihormontherapie. Die 40 Expertinnen und Experten des St.Gallen-Konsensus-Panels bilden ein neutrales, wissenschaftliches Gremium, das Ärzten und Patientinnen ohne Druck von Seiten der Industrie Behandlungsempfehlungen liefert.

Weitere Informationen: www.oncoconferences.ch, www.zetup.ch